近期，山东大学基础医学院赵伟教授团队在《Nature Communications》（最新影响因子17.694）在线发表了题为“Myristic acid as a checkpoint to regulate STING-dependent autophagy and interferon responses by promoting N-myristoylation”的研究论文。本系赵伟教授为论文的通讯作者，山东大学基础医学院研究员贾木天、硕士研究生王媛媛为论文的共同第一作者，山东大学为论文的第一作者和通讯作者单位。

图1.文章发表信息图

   STING介导的DNA识别通路，在抗病毒免疫启动中发挥关键作用。STING有两种独立的功能，分别是诱导自噬和I型干扰素反应；STING诱导的自噬反应对宿主清除入侵病原体至关重要，同时还是 STING 诱导的I型干扰素产生的自限机制。细胞代谢参与生命活动各个环节，而病毒感染可诱导免疫细胞的代谢重编程并改变代谢物生成，进而影响固有免疫信号通路活化。脂肪酸作为一类关键代谢产物对免疫系统的活化有重要意义，然而其在STING激活中的作用尚不清楚。

   蛋白质的脂酰化（Acylation）是一种脂化修饰，是脂肪酸以脂酰基的形式连接到肽链上。根据脂酰基受体的不同，又可进一步分为N-脂酰化、S-脂酰化和 O-脂酰化三种形式。N-脂酰化是脂肪酸与肽链末端氨基或赖氨酸侧链氨基形成酰胺键。其中最常见的是N端甘氨酸的豆蔻酰化（N-Myristoylation），由N-豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase，NMT，EC 2.3.1.97）催化。哺乳动物细胞中至少有150多种蛋白质的 N-末端甘氨酸被豆蔻酸（14:0）酰化。这些蛋白质通常包含N末端共有序列：Met-Gly-XXX-Ser/Thr。因为NMT只接受N-端甘氨酸作为酰基受体，所以先由甲硫氨酸氨肽酶除去甲硫氨酸，将Gly暴露为 N末端氨基酸。NMT的酰基供体是豆蔻酰辅酶A，动力学为有序机制。豆蔻酰辅酶A先与酶结合，将烃链插入酶的疏水口袋，导致形成肽链结合位点，从而形成三元复合物。然后将酰基转移到甘氨酸上，依次释放辅酶A和酰化产物。

图2.研究成果模式图

  该研究发现豆蔻酸作为一种长链饱和脂肪酸，在病毒感染期间显著下调，并特异性抑制STING介导的I型干扰素生成，同时增强STING依赖性自噬。深入的机制研究发现，豆蔻酸增强了STING膜运输的重要调控因子ARF1的N-肉豆蔻酰化修饰，进而促进 STING 到高尔基体逆向运输并结合LC3形成自噬体，促进了STING依赖性自噬并降解 STING 复合体成员的蛋白表达。该研究以DNA 病毒HSV-1感染为模型，揭示了豆蔻酸作为一种固有免疫反应的代谢检查点，如何通过平衡STING依赖性自噬和干扰素反应，进而调控免疫稳态的机制，为STING活化异常相关疾病的治疗提供了新的靶标。

赵伟教授研究团队近年来一直致力于炎症、感染与宿主固有免疫调控研究，发现多种参与炎症及抗病毒免疫反应调控的宿主因子并阐明了它们的作用机制。相关研究成果相继发表在Nature Immunology（2020）、Nature Communications（2014，2016，2020，2021，2023）、Science Advances (2021)、PNAS（2016）、JEM(2017)、Cell Reports（2017）等本领域权威期刊。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-36332-3?utm_source=xmol&utm_medium=affiliate&utm_content=meta&utm_campaign=DDCN_1_GL01_metadata