近日，基础医学院赵伟教授团队在Immunity（IF=36.3）杂志上发表题为“Polyamine metabolism controls B-to-Z DNA transition to orchestrate DNA sensor cGAS activity”的研究论文。该研究发现多胺代谢通过影响DNA构象的转换，从而调控DNA识别受体cGAS介导的抗病毒免疫反应。基础医学院助理研究员赵春媛、博士研究生马云瑾为本文第一作者，赵伟教授为本文通讯作者。山东大学为第一作者和独立通讯作者单位。

               多胺代谢通过控制DNA构象转换调节cGAS活性的作用模式图

  cGAS是重要的胞浆DNA识别受体，在抗感染及肿瘤免疫中均有重要作用。精确调节cGAS活性对于有效清除入侵病原体和避免机体的过度活化至关重要。由于cGAS识别胞浆DNA没有序列依赖性，机体通过多种途径对cGAS活化进行精准调控，包括cGAS的表达、翻译后修饰以及细胞微环境改变等。然而，不同DNA构象是否会影响cGAS的活性仍然未知。B-DNA为右旋构型，结构“光滑”，是生理条件下最常见的DNA形式；cGAS通过其锌指结构与B-DNA骨架结合。Z型DNA（Z-DNA）为左旋构型，DNA骨架呈现“zigzag”排列。Z-DNA的独特构象提示其与cGAS的亲和力可能不同于B-DNA。然而，DNA的B-Z转换的生理调节以及这种转换是否影响cGAS结合活性尚不清楚。该研究发现内源性代谢小分子精胺和亚精胺能够特异性抑制cGAS介导的抗病毒固有免疫应答。精胺和亚精胺诱导B型DNA向Z型DNA的转变，从而降低DNA与cGAS的亲和力。亚精胺/精胺N1乙酰转移酶1（SAT1）是多胺分解代谢中的限速酶，可降低细胞中精胺和亚精胺浓度，从而通过抑制细胞中Z-DNA积累来促进cGAS活化；SAT1缺陷则促进了1型单纯疱疹病毒（HSV-1）在体内的复制。该研究揭示了一种防止细胞DNA异常识别的新机制，并为治疗cGAS活性异常相关疾病提供了治疗靶点。

  赵伟教授团队主要从事病毒感染与固有免疫研究，聚焦病毒与机体防御相互作用，揭示病毒免疫逃逸机制和机体炎症风暴的发生机理，为病毒性疾病防治提供理论依据；相关研究成果发表在Nature Immunology、Immunity、Journal of Experimental Medicine、Journal of Clinical Investigation、Nature Communications、Science Advances、PNAS等杂志。本研究得到了国家自然科学基金、山东大学攀登计划创新群体、山东大学青年学者未来计划等的资助。

原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00417-X